Improving die filling in pharmaceutical tableting by experimental and numerical means

Hildebrandt, Claudia

Pharmaceutical tableting consists of three distinct stages: die filling, powder compaction, and tablet ejection. The first step is crucial with respect to the patient's safety as it defines the content and content uniformity of the active pharmaceutical ingredient(s). In this work, different experimental and numerical methods were developed to improve process understanding in die filling as in reality, nontransparent gravity or force feeders impede a detailed examination of the powder transfer into the dies. In the first step, a transparent model die filling system was developed to visualize powder discharge into the die by high speed camera imaging and to discern powder flow patterns. Several mathematical correlations were established to estimate the flowability for new materials in die filling and thus to quantify the effect of particle size enlargement on powder flowability improvement. The Discrete Element Method (DEM), which tracks each individual particle and thus provides a high level of detail in complex powder handling / transporting systems, was utilized to understand die filling in different gravity and force feeders. Thus powder flow patterns through the feeding systems could be discerned and the underlying size segregation mechanisms and dead / high shear zones identified. Those could be related to geometrical properties of the feeder types. First hints to critical material properties (powder cohesivity and particle-wall coefficient of friction) and critical process conditions (turret speed and paddle wheel speed) on critical quality attributes (tablet mass, tablet mass variation, and content uniformity) were provided. The application of different means, such as custom-designed instruments, statistical tools, and DEM, enabled a detailed understanding of powder flow in the tableting machine and its influence on tablet quality. Different levers for process and formulation optimization were presented and could aid pharmaceutical development in the context of the Quality by Design approach.

Die Herstellung von Tabletten auf schnell-laufenden Rundläuferpressen kann in drei individuelle Schritte untergliedert werden: die Matrizenfüllung, die Pulverkompaktierung und den Tablettenausstoß. Die Matrizenfüllung sorgt für die Sicherheit des Patienten, da sie die Zusammensetzung und Gleichförmigkeit des Wirkstoffes vorgibt. In der vorliegenden Arbeit wurden experimentelle und numerische Methoden entwickelt, um diesen Prozessschritt besser zu verstehen, da die in der Realität undurchsichtigen Füllschuhgehäusematerialien verhindern, dass der Pulverfluss von außen beobachtet werden kann. Die Visualisierung des Matrizenfüllprozesses in einem transparenten Modell-System mittels einer Hochgeschwindigkeitskamera erlaubte die Identifizierung unterschiedlicher Fließmechanismen. Mathematische Zusammenhänge wurden entwickelt und dienen zur Abschätzung der Fließfähigkeit im Kontext des Matrizenfüllprozesses für neue Materialien und zur Quantifizierung des Einflusses der Partikelgrößenzunahme. In der Diskreten Element Methode (DEM), bei der jeder einzelne Partikel individuell betrachtet und, wurde verwendet, um den Pulvertransports im Kammer- und Rührflügelfüllschuh zu untersuchen. Die hohe Prozessauflösung durch die DEM erlaubte die Identifizierung von Segregationsmechanismen, Tot- und Scherzonen, die auf die geometrischen Eigenschaften der Füllschuhe zurückgeführt wurden. Der Einfluss potentiell kritischer Materialeigenschaften (Reibungskoeffizient Partikel-Geometrie und Kohäsion) und Prozessparametern (Tablettier- und Füllrädergeschwindigkeit) auf kritische Qualitätsmerkmale (Tablettengewicht, und -schwankung und Gleichförmigkeit des Gehalts) wurde aufgedeckt. Der Pulverfluss in der Tablettenpresse und dessen Einfluss auf die Tablettenqualität wurden mittels verschiedener Ansätze untersucht. Es wurden verschiedene Möglichkeiten zur Prozess- und Formulierungsoptimierung entwickelt, die die Entwicklung im Kontext des Quality by Design Ansatzes unterstützen können.

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Hildebrandt, Claudia: Improving die filling in pharmaceutical tableting by experimental and numerical means. 2018.

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