Mannitol als alternativer Träger in interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation

Hertel, Nancy

Die hier vorliegende Arbeit umfasst die grundlegende Charakterisierung und Eignungsprüfung eines neuartigen sprühgranulierten Trägers aus Mannitol (Parteck® M DPI), der für die Herstellung von interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation gedacht ist. Zudem wurde das Material mit einer kommerziell erhältlichen Inhalationslactose (InhaLac® 120) verglichen. Im Gegensatz zur Lactose besitzt Mannitol keine reduzierenden Eigenschaften. Die chemische Reaktivität der beiden Trägermaterialien wurde gegenüber Formoterolfumarat evaluiert. Hierbei wies Mannitol nur unter forcierten Reaktionsbedingungen eine niedrigere chemische Reaktivität auf. Für den Vergleich der aerodynamischen Performance wurden anschließend interaktive Mischungen mit den Modellarzneistoffen Budesonid (hydrophob) und Salbutamolsulfat (hydrophil) hergestellt und mit drei unterschiedlichen Inhalatoren (ein kapselbasierter und zwei Reservoir-Inhalatoren) getestet. Bei einem Wirkstoffanteil von 2 % zeigten sich nur geringfügige Unterschiede, die auf die wesentlich größere und rauere Oberfläche, die breitere Partikelgrößenverteilung und die niedrigere Schütt- und Stampfdichte des Mannitols zurückgeführt werden konnten. Anschließend wurden über einen breiten Konzentrationsbereich (0,1 bis 50 % Arzneistoff) mit beiden Trägern homogene Mischungen produziert, die eine gute Fließ- und Dosierfähigkeit erzielten. Im Rahmen der ermittelten Feinpartikelfraktionen (FPFen) zeigte das Mannitol vergleichbare Ergebnisse für die Salbutamolsulfatmischungen bzw. bessere Werte für die Budesonidmischungen. Dadurch konnte die prinzipielle Eignung des Mannitols als alternativer Träger belegt werden. Im Rahmen von Stabilitätsstudien wurden Mannitolmischungen hohen Scherkräften ausgesetzt, ohne dass sich die Integrität des Trägers veränderte. Unter Einwirkung von mechanischem Stress zeigte sich, dass das Mannitol aufgrund seiner besonderen Oberfläche bei einer Wirkstoffbeladung von 30 % deutlich stabilere Mischungen im Vergleich zur Lactose aufwies. Ebenso demonstrierten die Mannitolmischungen bei der Lagerung bei verschiedenen relativen Luftfeuchten (0, 45 und 75 % relative Feuchte) weitestgehend konstante FPFen über eine Dauer von 14 Monate. Abschließend wurden unterschiedliche Formulierungsoptimierungsstrategien angewandt, um die FPF für den Mannitolträger zu steigern. Die Klassierung des Trägermaterials in unterschiedliche Größen erbrachte hierbei keinen Erfolg. Die gezielte Zugabe von extrinsischem Feinanteil erhöhte die inhalierbare Fraktion, allerdings waren hierzu hohe Konzentrationen (> 20 %) notwendig. Eine dritte Optimierungsvariante war das Zumischen von Magnesiumstearat, bei dem, unter Verwendung geeigneter Mischparameter, 1 % ausreichte, um die FPF deutlich zu erhöhen. Durch die Kombination von Magnesiumstearat und Feinanteil konnte beobachtet werden, dass sich, durch das Ausbilden von Agglomeraten, das Depositionsprofil bei gleichbleibender FPF variieren ließ. Im besten Fall konnte die FPF durch die Optimierungsmaßnahmen um 30 % gesteigert werden.

The present work covers the fundamental characterisation and suitability testing of a novel spray granulated mannitol carrier (Parteck® M DPI) intended for the production of interactive powder blends for inhalation. In addition, the material was compared with a commercially available inhalation lactose grade (InhaLac® 120). In contrast to lactose, mannitol has no reducing properties. Therefore, the chemical reactivity of both carrier materials was evaluated against formoterol fumarate. Under accelerated reaction conditions Mannitol showed a lower chemical reactivity. For the comparison of the aerodynamic performance, interactive blends with the model drugs budesonide (hydrophobic) and salbutamol sulphate (hydrophilic) were prepared respectively and tested with three different inhalers (one capsule-based and two reservoir inhalers). With an active pharmaceutical ingredient (API) content of 2 % only minor differences were found, which could be attributed to the much larger and rougher surface, the broader particle size distribution and the lower bulk and tapped density of mannitol. Subsequently, homogeneous blends were produced over a wide concentration range (0.1 to 50 % API) with both carriers, which achieved good flow and dosing properties. Within the scope of the determined fine particle fractions (FPFs), the mannitol showed comparable results for the salbutamol sulphate blends and better values for the budesonide blends, respectively. Thus, the suitability of mannitol as an alternative carrier material could be proven. In stability studies, mannitol blends were exposed to high shear forces without changing the integrity of the carrier. Under the influence of mechanical stress, it was shown that mannitol, due to its special surface, showed significantly more stable blends compared to lactose at a drug load of 30 %. Furthermore, the mannitol blends demonstrated principally constant FPFs over a period of 14 months, when stored at different relative humidities (0, 45 and 75 % relative humidity). Finally, different formulation optimisation strategies were applied to increase the FPF for the mannitol carrier. Classifying the carrier material into different particle sizes did not yield any success. The targeted addition of extrinsic fines increased the inhalable fraction, but high concentrations (> 20 %) were necessary. A third optimisation variant was the addition of magnesium stearate, where by using suitable mixing parameters, 1 % was sufficient to significantly increase the FPF. By combining magnesium stearate and fines, it could be observed that, due to the formation of agglomerates, the deposition profile could be adjusted while maintaining the FPF. In the best-case scenario, the FPF was increased by 30 % as a result of the optimisation measures.

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Hertel, Nancy: Mannitol als alternativer Träger in interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation. 2020.

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