Die Metalloprotease Meprin beta ist eine Sheddase des triggering receptor expressed on myeloid cells type 2 (TREM2)

Diese Arbeit demonstriert, dass die Metalloprotease Meprin beta in der Lage ist den Zelloberflächenrezeptor TREM2 proteolytisch zu spalten. TREM2 wird vor allem von Monozyten/Makrophagen exprimiert und kann über Bindung von anionischen Liganden, oder nach Stimulation durch benachbarte Rezeptoren, die Immunantwort modulieren. Mikroglia, welche die Repräsentanten des Mononukleären-Phagozytären Sytems (MPS) im Zentralnervensystem sind, zeigen eine hohe Expression des TREM2. So erregte der Rezeptor Aufsehen im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen. In der Tat konnten diverse Korrelationen zwischen Mutationen des TREM2 und neurodegenerativen Erkrankungen hergestellt werden. Die prominenteste unter diesen Erkrankungen ist die Alzheimer-Erkrankung, in welcher der Funktionsverlust des TREM2 gleich mit mehreren Prozessen der Pathogenese in Verbindung gebracht wird. In unseren Experimenten demonstrierten wir die proteolytische Spaltung des TREM2 durch Meprin beta in mehreren Zellsystemen. Ein Mausmodell, mit einem Gen-Knockout für Meprin beta, wies erhöhte Mengen an TREM2 auf monozytären Zellen auf. Um die Reduktion des TREM2 auf der Zelloberfläche auch qualitativ beurteilen zu können, bedienten wir uns des regulatorischen Einflusses des TREM2 auf die Phagozytose. Der Rezeptor ist in der Lage über Bindung extrazellulärer Liganden eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang zu setzen, welche einen steigernden Einfluss auf die Phagozytose der Zelle hat. Die Abspaltung des TREM2 von der Zelloberfläche durch Meprin beta führte experimentell in mehreren Zellsystemen zu einer Reduktion der Phagozytoseleistung. Aus dem Knochenmark gewonnene Makrophagen der Meprin beta k.o. Mäuse veranschaulichten neben erhöhten Mengen an TREM2 ein gesteigertes Maß ihrer Phagozytoseleistung. Dies verdeutlicht, dass Meprin beta diesen Rezeptor so prozessiert, dass er seine Funktionsfähigkeit verliert. TREM2 kann neben seiner membrangebundenen Form auch als lösliches Signalmolekül vorliegen. Diese freie Form wird auch als soluble TREM2 (sTREM2) bezeichnet und entsteht entweder nach Abspaltung von der Zellmembran oder wird nach alternativem Splicing von der Zelle sekretiert. Auch Meprin beta kann von der Zelloberfläche abgespalten werden und als freie Protease im Extrazellularraum agieren. So konnten wir ebenfalls belegen, dass das sTREM2 sowohl von membrangebundenem Meprin beta, als auch von der löslichen Variante weiter gespalten werden kann. Mäuse mit einer Defizienz für Meprin beta weisen neben erhöhten Mengen des TREM2 an der Zelloberfläche höhere Mengen an sTREM2 im Extrazellularraum auf.

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:

Keine Lizenz. Es gelten die Bestimmungen des deutschen Urheberrechts (UrhG).

Bitte beachten Sie, dass einzelne Bestandteile der Publikation anderweitigen Lizenz- bzw. urheberrechtlichen Bedingungen unterliegen können.

Zitieren

Zitierform:
Zitierform konnte nicht geladen werden.