Diazocin-basierte ökotoxikologisch relevante Wirkstoffe mit örtlich und zeitlich kontrollierter Wirkung

Das Prinzip der Photopharmakologie beruht auf der reversiblen Kontrolle der pharmakologischen Aktivität eines Wirkstoffs mittels Licht. Dies ermöglicht es, die Wirkung des Arzneistoffs gezielt örtlich und zeitlich zu begrenzen. Ein häufig gewählter Designansatz zur Entwicklung photoschaltbarer Wirkstoffe ist der Austausch einer funktionellen Gruppe der Wirkstruktur gegen eine photosensitive Chromophoreinheit. In vorangegangenen Projekten wurde über dieses Designkonzept oft nur geringe pharmakologische Wirkunterschiede zwischen den Photoisomeren erzielt. Über Protein-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass das Protein sich der Strukturänderung des Wirkstoffes beim Schalten anpassen kann, sodass keine Änderung in der biologischen Aktivität erreicht wird. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde ein neues photopharmakologisches Design entworfen, bei dem die schaltbare Einheit direkt das Pharmakophor darstellt.
Im Rahmen dieser Arbeit gelang es, das neue Konzept erfolgreich an Diazocin-basierten Estrogenrezeptor-Modulatoren umzusetzen.

Über den neuen Designansatz konnten signifikante Wirkunterschiede zwischen den Photoisomeren erreicht werden. Damit stellen die Verbindungen nicht nur effiziente photoschaltbare Estrogenrezeptor-Agonisten dar, sondern auch einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung weiterer Estrogenrezeptor-Modulatoren. Zudem konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass die Proteinumgebung das Schaltverhalten photoresponsiver Liganden maßgeblich beeinflusst und die metastabile Konfiguration stabilisieren kann.

Um das Potenzial des neuen photopharmakologischen Designkonzepts an einer weiteren Wirkstoffklasse zu evaluieren, wurden zusätzlich verschiedene Diazocinbasierte Cyclooxygenase-Inhibitoren mit Benzoesäure-Substruktur entwickelt.

 

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