Charakterisierung der STE20-Kinase MST4 – einem Bestandteil von STRIPAK-Komplexen – im Kontext der Entwicklung und Progression der humanen Herzinsuffizienz
Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die führende Todesursache dar; Herzinsuffizienz ist in Deutschland der häufigste Grund für stationäre Krankenhausaufenthalte. Trotz erheblicher Fortschritte in Diagnostik und Therapie bleibt die Krankheitslast hoch, sodass ein erheblicher Forschungsbedarf besteht.
Die Kinase MST4 ist Bestandteil der STRIPAK-Komplexe (Striatin interagierender Phosphatasen und Kinasen), deren Komponenten wie Myoscape/STRIP2 in der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. Während MST4 bislang vorwiegend in der Onkologie untersucht wurde, erfolgt hier erstmals eine kardiologische Charakterisierung.
In Herzen von Patient:innen mit dilatativer und ischämischer Kardiomyopathie ist MST4 verstärkt exprimiert. Immunhistochemisch lässt sich MST4 im humanen Myokard an Zell-Zell-Kontakten anfärben. Es konnten Interaktionen mit STRIPAK-Proteinen wie Myoscape und SLMAP in Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Eine Überexpression wurde auch in MLP-KO- und CS1-KO-Mäusen sowie nach mechanischer Dehnung beobachtet. In Modellen mit aktivem Calcineurin, Aortenstenose oder Hypoxie zeigte sich eine reduzierte MST4-Expression.
Adenovirale MST4-Überexpression führte zu verminderter Apoptose, vermehrter Hypertrophie und verbesserter Kontraktilität. Ein Knockdown oder eine Hemmung mit Hesperadin zeigten keine konsistenten Effekte, möglicherweise aufgrund unzureichender Inhibition. Klassische Signalwege wie NPPA/NPPB oder Hippo scheinen nicht maßgeblich beteiligt.
Phosphoproteomanalysen identifizierten zahlreiche potenzielle Substrate, u. a. Connexin-43 und Phospholemman. Diese sind auch Ziel der Proteinkinase C, was auf eine funktionelle Interaktion hinweist.
In dieser Arbeit werden erstmals Effekte von MST4 in Kardiomyozyten beschrieben, die neue Perspektiven für das molekulare Verständnis der Herzinsuffizienz eröffnen.
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