Untersuchung der Relevanz unterschiedlicher Asthma-Suszeptibilitätsgene im Modellorganismus Drosophila melanogaster

Kallsen, Kimberley

Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die weltweit etwa 300 Millionen Menschen betrifft. Die Pathogenese beruht auf einem Zusammenspiel von Umweltfaktoren mit einer genetischen Prädisposition und sie ist noch unzu¬reichend verstanden. Diese genetische Prädisposition wird durch zahlreiche Gene vermittelt, deren Relevanz für die Asthma-Pathogenese teilweise noch unverstanden ist. Eine Analyse dieser Asthma-Suszeptibilitätsgene kann zum Verständnis der Asthma-Pathogenese beitragen und damit neue Therapie- und Präventionsmöglich¬keiten eröffnen. Traditionell wird Asthma als eine Erkrankung betrachtet, deren Ursprünge in den aller¬gischen Mechanismen des adaptiven Immunsystems liegen. In den letzten Jah-ren hat sich dieser Fokus verschoben und das Epithel steht nunmehr im Fokus der Asthma-Pathogenese. Dabei schafft das Epithel in Asthmatikern infolge einer abnor¬men Antwort auf Umweltfaktoren womöglich eine Mikroumgebung, die Entzündungs¬reaktionen fördert und eine allergische Sensibilisierung ermöglicht. Basierend auf dieser Hypothese wurde ein Drosophila-Asthmamodell zur Unter-suchung von Asthma-Suszeptibilitätsgenen im Atemwegsepithel angewendet. Dieses Modell hat zwei wesentliche Vorteile, eine Fokussierung auf das Atemwegsepithel ohne Einflüsse einer adaptiven Immunantwort sowie eine Einschränkung des zeit¬lichen Aspektes. In der vorliegenden Arbeit wurde die Relevanz der Asthma-Suszeptibilitätsgene ORMDL3, STAT3 und STAT6 im Atemwegsepithel des Modellorganismus Drosophila melanogaster untersucht. Eine erhöhte Expression von ormdl, dem Drosophila Homolog zum humanen ORMDL3, in den Atemwegen und im Darm von Drosophila führte zu einer erhöhten Antwort gegenüber Umweltstressfaktoren. Diese war von einer Modulation der zellulären Stressantwort, Veränderungen beim Vorkommen von Asthma-relevanten Lipiden und der reduzierten Expression von Reparatur-Signal¬wegen begleitet. Die Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges im Atemwegsepithel von Drosophila hatte eine Beeinträchtigung der epithelialen Barriere zur Folge. An der Entstehung dieser Barrierestörung war der Wnt-Signalweg mutmaßlich beteiligt. In beiden Fällen kam es zusätzlich zu einer transkriptionellen Anreicherung von Ent¬wicklungs-assoziierten Genen. Diese Resultate unterstützen die Hypothese, dass eine genetische Prädisposition das asthmatische Epithel bei der Bewältigung von umweltbedingtem Stress und Verletzungen einschränkt. Eine Kombination aus mehreren fehlregulierten Genen und Umweltfaktoren beeinträchtigen die Stressantwort und die Erneuerungsvorgänge des Epithels möglicherweise so stark, dass eine allergische Sensibilisierung ermög¬licht wird. Darüber hinaus existiert eine Schnittmenge der Resultate mit den funktionellen Eigen¬schaften des asthmatischen Epithels, das unter anderem gekennzeichnet ist durch eine beeinträchtigte Barriere, einen erhöhten Stress-Status und eine ver-ringerte Reparatur. Diese Schnittmenge verdeutlicht die Qualität des Drosophila-Asthma-Modells bei der initialen Analyse der funktionellen Relevanz von Asthma-Suszeptibilitätsgenen im respiratorischen Epithel.

Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that affects 300 million people world-wide. The pathogenesis is not completely understood. However, an interaction of environmental and genetic factors is thought to cause asthma development. This genetic predisposition is caused by many asthma susceptibility genes. For some of these genes, the relevance for asthma pathogenesis, in general or regarding particular aspects, is unknown. Studying the functional relevance of these genes can provide a better understanding of asthma pathogenesis and thus contribute to the development of new therapies. Asthma has long been thought to be a disease of the adaptive immune system. In contrast, an opposing view puts the epithelium in the center of the pathogenesis. Through its abnormal response to environmental stimuli, the asthmatic epithelium is assumed to create a microenvironment that facilitates allergic sensitization and pro-motes inflammation. Taking this in account, a Drosophila asthma model for initial studies on asthma susceptibility genes in the airway epithelium was used. This model has two major advantages. First, a focus on the airway epithelium with no influence of the adaptive immune response is possible. Second, the temporal aspect of the studies can be strongly reduced. In this study, the relevance of the asthma susceptibility genes ORMDL3, STAT3 and STAT6 was analyzed using the model organism Drosophila melanogaster. Overexpression of ormdl, the Drosophila representative of human ORMDL3, in the airway epithelium and in the gut resulted in increased susceptibility to environmental stress. This enhanced susceptibility was accompanied by an increased cellular stress status, changes in lipid amounts and reduced expression of repair pathways. Further¬more, activation of the JAK/STAT pathway in the airway epithelium of Drosophila led to an epithelial barrier disruption, which was likely to depend on Wnt signaling. In addition, a transcriptional enrichment of developmental genes was present in both cases. These results support the hypothesis that a genetic predisposition compromises the ability of the asthmatic epithelium to cope with stress and injury resulting from environ¬mental stress. Thus, a combination of environmental factors and several de-regulated asthma susceptibility genes might impair the stress response and the re-newal of the epithelium in a manner that facilitates allergic sensitization. Moreover, the results obtained in Drosophila share an intersection with the functional characteristics of the asthmatic epithelium. In asthma, the epithelial barrier is im¬paired, the cellular stress status is enhanced and repair is reduced. This intersection emphasizes the quality of the Drosophila asthma model in the initial analysis of the functional relevance of asthma susceptibility genes in the respiratory epithelium.

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Kallsen, Kimberley: Untersuchung der Relevanz unterschiedlicher Asthma-Suszeptibilitätsgene im Modellorganismus Drosophila melanogaster. 2013.

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