Charakterisierung von humanen γδ T-Lymphozyten als Komponenten der frühen Immunantwort

Marischen, Lothar

γδ T-Lymphozyten stellen eine numerisch kleine T-Zellsubpopulation dar, deren Funktionen Zytokinproduktion, Zytotoxizität, Antigenpräsentation, Produktion von AMPs, Erkennung von PAMPs durch Mustererkenungsrezeptoren und regulatorische Wirkung umfassen. Aufgrund der Verteilung von γδ T-Zellpopulationen in verschiedenen Geweben des Menschen war eine differentielle Chemokinrezeptorexpression zu vermuten und konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden. Dabei wurde die Expression von CCR4 als ein charakteristisches Merkmal für Vδ1 vs. Vδ2 γδ T-Zellen identifiziert. Desweiteren konnte ein differentielles Expressionsmuster von CCR6 und CCR9 mit den Lokalisationen von γδ T-Zellen aus Blut, Synovialflüssigkeit und Darmgewebe korreliert werden. Zur schnellen Erkennung von Pathogenen verfügen γδ T-Zellen neben dem T-Zellrezeptor auch über Mustererkennungsrezeptoren wie TLRs. Vorhergehende Studien hatten zudem erste Hinweise auf eine Expression des Mustererkennungsrezeptors NOD2 beschrieben. Die Expression des NOD2-Proteins in γδ T-Zellen konnte erstmalig in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen werden. Weiterhin wurden über den TZR aktivierte γδ T-Zellen mit dem NOD2-Liganden MDP-LD im Vergleich mit dessen MDP-DD-Isomer stimuliert. Hochrein isolierte γδ T-Zellen zeigten eine verstärkte Freisetzung von CCL3/MIP-1α und IFN-γ, während in PBMZ befindliche γδ T-Zellen eine schwächere Proliferation nach Stimulation mit MDP-LD vs. MDP-DD aufwiesen. Nach Aktivierung setzen γδ T-Zellen Zytokine wie IFN-γ, TNF-α und CCL5/RANTES, aber auch antimikrobielle Peptide wie LL-37 frei. In der vorliegenden Arbeit wurden γδ T-Zellen mit dem Überstand adhärent wachsender Ps. aeruginosa stimuliert um die nachfolgende Expression von Zytokinen und AMPs zu untersuchen. Dabei konnte eine induzierbare Expression der Zytokine IFN-γ und CCL20/MIP-3α festgestellt werden. Eine ebenfalls stimulierbare antimikrobielle Aktivität von γδ T-Zellen ließ sich z.T. auf die Produktion und/oder Freisetzung von Granulysin, Granzym B, HBD-1 und Elafin zurückführen. In der vorliegenden Arbeit wurden Aspekte von γδ T-Lymphozyten im Hinblick auf ihre Lokalisation und die Erkennung und Bekämpfung von Pathogenen näher untersucht. Die vorliegenden Ergebnisse haben somit einen Beitrag zu einem tieferen Verständnis der Bedeutung von humanen γδ T-Zellen in der frühen Immunantwort erbracht.

γδ T cells represent a numerical small T cell subset displaying functional activity including cytokine production, cytotoxicity, antigen presentation, production of antimicrobial peptides, recognition of PAMPs by pattern recognition receptors and regulatory functions. According to the distribution of γδ T cell subsets in different human tissues, a differential expression of chemokine receptors was expected and could be confirmed in the present study. The expression of CCR4 was identified as a characteristic feature of Vδ1 vs. Vδ2 γδ T cells. Furthermore, a differential expression pattern of CCR6 and CCR9 was correlated with the localizations of γδ T cells from blood, synovial fluid and intestine. For rapid recognition of pathogens, γδ T cells are equipped with not just the T cell receptor, but with pattern recognition receptors including TLRs. Additionally, previous studies had described preliminary evidences for an expression of the pattern recognition receptor NOD2. In the present study, the expression of the NOD2-protein was described for the first time. Furthermore, T cell receptor activated γδ T cells were treated with the NOD2-ligand MDP-LD in comparison to the MDP-DD-isomer. Stimulated with MDP-LD vs. MDP-DD, highly purified γδ T cells showed a stronger release of CCL3/MIP-1α and IFN-γ, while γδ T cells within peripheral mononuclear blood cells exhibited an attenuated proliferation.

After activation, γδ T cells release cytokines such as IFN-γ, TNF-α and CCL5/RANTES as well as antimicrobial peptides like LL-37. In the present study, γδ T cells were stimulated by the supernatant of adherent Ps. aeruginosa in order to investigate the consecutive expression of cytokines and antimicrobial peptides. An inducible expression of the cytokines IFN-γ and CCL20/MIP-3α was observed. The similarly inducible antimicrobial activity of γδ T cells was attributed partly to the production and/or release of granulysin, granzyme B, human β-defensin 1 and elafin. In the present study, aspects of γδ T lymphocytes concerning their localization and the recognition of and the defense against pathogens were examined. The presented results have contributed to a deeper insight into the early immune response of human γδ T cells.

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Marischen, Lothar: Charakterisierung von humanen γδ T-Lymphozyten als Komponenten der frühen Immunantwort.

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