Untersuchungen zur Bedeutung von RNase 7 in der kutanen Abwehr

Rademacher, Franziska

RNase 7 ist die dominante RNase der Haut und eines der AMP mit dem größten Wirkungsspektrum. Es wird konstitutiv exprimiert und ist selbst induzierbar. Diese vielfältigen Eigenschaften machen RNase 7 zu einem sehr interessanten AMP für die Forschung und ggf. auch für die zukünftige Entwicklung neuer Therapiestrategien. Verschiedene Arbeiten suggerieren, dass RNase 7 wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Abwehr von Keimen während einer Infektion oder eines Inflammationsprozesses in der Haut spielt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass RNase 7 bereits in geringer Dosierung antimikrobiell gegen Pseudomonas aeruginosa wirkt. Die Expression von RNase 7 in Keratinozyten kann auch durch P. aeruginosa selbst induziert werden. Hinsichtlich der Aufklärung der beteiligten Signalwege konnte mit Antikörpern, Inhibitoren und siRNA eine Signalvermittlung sowohl über den EGFR- als auch über den TLR5-Signalweg gezeigt werden. Dabei wurde die EGFR-Beteiligung auch im ex vivo Hautmodel und im 3D-Hautäquivalent gezeigt werden. Weiterhin konnte dargestellt werden, dass es möglicherweise zur Transaktivierung des EGFR nach TLR5 Aktivierung und der Aktivierung von ADAM17 kommt. RNA wird bei Verwundung frei und induziert pro-inflammatorische Zytokine, die im weiteren Verlauf einer Verwundungsreaktion zu einer vermehrten Entzündung beitragen können. Dass RNase 7 auch eine immunmodulatorische Rolle bei der Wundheilung spielen könnte, zeigten in vitro Versuche mit dem RNA-Strukturanalogon poly I:C. RNase 7 ist, aufgrund seiner RNase Eigenschaften, in der Lage RNA zu degradieren und hemmt die RNA-vermittelte Induktion pro-inflammatorischer Zytokine. Der Ribonuklease Inhibitor (RI) könnte durch Komplexbildung mit RNase 7 eine regulatorische Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen. Zusammenfassend untermauern die hier dargestellten Daten, dass RNase 7 eine wichtige Funktion bei der Abwehr von Pathogenen und der Modulation von Entzündungsprozessen nach Verwundung einnimmt.

RNase 7 is the dominant RNase in human skin and one of the AMP with the highest range of antimicrobial efficacy. RNase 7 is expressed constitutively and additionally inducible. These versatile properties suggest that RNase 7 is a very promising AMP for research and may be a suitable AMP for the future development of new therapy strategies. Different studies suggest that RNase 7 presumably plays an important role in the defense against microorganisms during infective and inflammatory processes in human skin. These data confirmed that RNase 7 is antimicrobially active against Pseudomonas aeruginosa in low micromolar concentrations. While constitutively expressed, RNase 7 levels are further inducible by P. aeruginosa in keratinocytes. However, the involved signaling pathways are only scarcely investigated. The use of antibodies, inhibitors and siRNA revealed a participation of the EGFR- as well as the TLR5-signaling pathways in the P. aeruginosa-mediated RNase 7 expression in keratinocytes. The participation of the EGFR-mediated signaling was subsequently shown in an ex vivo skin model and in a 3D skin equivalent. Furthermore, these results point to a potential EGFR transactivation upon activation of TLR5 and ADAM17. It is known that RNA is released upon wounding and is able to induce pro-inflammatory cytokines which may trigger inflammation in injury processes. In vitro experiments with poly I:C suggest that RNase 7 may play an immunomodulatory role during wound healing. Because of its capacity to degrade RNA, RNase 7 is able to inhibit the induction of RNA-mediated pro-inflammatory cytokines. It was also demonstrated that the complex formation of the ribonuclease inhibitor (RI) with RNase 7 may play a regulatory role during inflammation. Taken together, the results of this thesis substantiate that RNase 7 engages an important role in skin defense and modulation of inflammatory processes in wounding. A better understanding of the importance of RNase 7 in cutaneous defense could lead to new concepts for therapy and prophylaxis of skin diseases and infections.

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Rademacher, Franziska: Untersuchungen zur Bedeutung von RNase 7 in der kutanen Abwehr. 2018.

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