Einfluss von äußeren Faktoren und Insulin auf die Shedding-Aktivität der Proteasen ADAM10 und ADAM17

Baumecker, Lena

ADAM10 und ADAM17 setzen spezifische Substrate auf der Zellmembran frei, die bei der Entstehung und Entwicklung dieser Krankheiten von Bedeutung sind. Zudem wurde eine Reihe von externen Faktoren identifiziert, die mit den oben genannten Krankheitsbildern assoziiert sind. Der Einfluss verschiedener externer Faktoren wie Glutamat, Aluminium und Glucose auf die Aktivität von ADAM10 und -17 wurde analysiert. Die Untersuchungen der ADAM-Substrate mittels ELISA und Shedding-Experimenten ergaben, dass keiner der Faktoren einen Einfluss auf die Shedding-Aktivität von ADAM10 oder -17 unter den getesteten Bedingungen hatte. Für den Faktor Insulin konnte jedoch jedoch festgestellt werden, dass er die ADAM-Aktivität beeinflusst. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Insulin die Phosphatidylserin-Exposition induziert, welches zur Aktivierung von ADAM10 und -17 führt. Dieser Prozess könnte im Zusammenhang mit Insulinresistenz bei Diabetikern, bei denen die Proteasen dysreguliert sein könnten, von Interesse sein. In Krebszellen, in denen sowohl Insulinrezeptoren überexprimiert als auch Insulin-Signalwege hochreguliert sind, ist davon auszugehen, dass die ADAM-Proteasen aktiviert sind. In Leberkrebszellen konnten wir eine funktionelle Relevanz der Insulin-induzierten ADAM10-Aktivierung aufzeigen, die möglicherweise zu einer reduzierten Immunantwort gegenüber Krebszellen führen könnte.

ADAM10 and ADAM17 release specific substrates on the cell membrane that are important for the development of these diseases. This work investigated whether selected factors could have an influence on ADAM activity and thus might play a role in the regulation of disease development. The influence of various external factors such as glutamate, aluminum and glucose on the activity of ADAM10 and -17 was analyzed. Studies of ADAM substrates using ELISA and shedding experiments showed that none of the factors influenced the activity of ADAM10 or 17 under the conditions tested. However, insulin was found to influence ADAM shedding activity. Taken together, the results of this thesis show that insulin regulates phosphatidylserine exposure, which leads to activation of ADAM10 and -17. This process could be of interest in the context of insulin resistance in diabetic patients in whom the proteases could be dysregulated. In cancer cells, in which insulin receptors are overexpressed as well as insulin signaling is upregulated, it can be assumed that the ADAM proteases are activated. In liver cancer cells we have shown a functional relevance of insulin-induced ADAM10 activation, which could possibly lead to a reduced immune response towards cancer cells.

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Baumecker, Lena: Einfluss von äußeren Faktoren und Insulin auf die Shedding-Aktivität der Proteasen ADAM10 und ADAM17. 2018.

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