In vitro und in vivo Untersuchungen der Wirkungeines neuen rekombinanten TRAIL-Rezeptor-Agonistenauf Pankreasadenokarzinomzellen

Legler, Karen

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von 8%. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische R0-Resektion mit Strahlen- und Chemotherapie. Dennoch sind die Tumore oftmals therapieresistent. Der TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) kann über die Bindung an die Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 Apoptose in Krebszellen auslösen. Es werden agonistische, Rezeptor-spezifische Antikörper in klinischen Studien für die Behandlung verschiedener Tumorentitäten erprobt. Allerdings zeigen viele Tumorzellen Resistenzen gegenüber der apoptotischen TRAIL-Wirkung und weisen verstärkt TRAIL-vermittelte nicht-apoptotische, pro-inflammatorische Effekte auf. Eine Therapiemöglichkeit bietet die neue rekombinante TRAIL-Form APG350. In den in vitro Versuchen konnte bei identischer massenbezogenen Konzentration der Substanzen gezeigt werden, dass APG350, genauso effektiv wie TRAIL, die apoptotische Signalkaskade in PancTuI-Zellen induzierte. Beide Substanzen induzierten in gleichem Ausmaß Apoptose in der Apoptose-resistenten Zelllinie Colo357 Bcl-xL, jedoch war die Ausprägung der Apoptose im Vergleich zur parentalen Colo357-Zelllinie signifikant verringert. Der Vergleich der beiden TRAIL-Varianten zeigt, dass das APG350 weniger stark die Signalwege p38, JNK und NF-κB in Panc89- und Colo357-Zellen induziert. In den in vivo Untersuchungen zeigt die Behandlung mit APG350, dass das Wachstum von primären PancTuI- bzw. Colo357-Tumoren signifikant reduziert wurde. Die APG350-Therapie verringerte signifikant das Wachstum von PancTuI-Rezidivtumoren und reduzierte die Anzahl der Colo357-Vektor-Rezidivtumore. Zusammenfassend stellt die Behandlung mit dem APG350 ein vielversprechender Ansatz für die Eliminierung von Apoptose-sensitiven und von Apoptose-resistenten geringe Mengen an Bcl-xL-exprimierenden Zellen dar und führt zur verminderten Aktivierung pro-inflammatorischer Signalwege in Pankreaskarzinomzellen.

The pancreatic ductal adenocarcinoma has a 5-year survival rate of 8%. The only curative therapy is the surgical R0-resection followed by radio- and chemotherapy. However, the effects of this therapy form are limited because of tumor resistance. The TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) induces apoptosis via death receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in tumor cells. Therefore, a recombinant form of soluble TRAIL and agonistic antibodies that specifically target TRAIL-R1 or TRAIL-R2 are tested in clinical trials for the treatment of different tumor entities. Unfortunately, tumor cells show resistance to TRAIL-therapy and exhibit TRAIL-induced non-apoptotic, pro-inflammatory signaling. The recombinant TRAIL-variant APG350 is a promising treatment option. The in vitro studies reveal that hexameric APG350 induces apoptosis similar to trimeric TRAIL by identical mass concentration in PancTuI-cells. With respect to tumor cell lines with different sensitivity, both TRAIL-variants induce apoptosis in the same range in resistant Colo357 Bcl-xL cells, but this induction was significantly reduced in comparison to Colo357 cells. Comparing the two TRAIL-variants by uniform mass concentration, hexameric APG350 induces signaling pathway p38, JNK and NF-κB less stronger than trimeric TRAIL in Panc89- and Colo357-cells. In in vivo studies APG350-treatment significantly reduces the growth of primary PancTuI- and Col357 vector-tumors. Therapy with APG350 also decreases the growth of PancTuI-recurrent tumors and furthermore the number of Colo357 vector-recurrent tumors in mice. In contrast to that, no reduction in apoptotic-resistant Bcl-xL-overexpressing Colo357-tumors can be achieved. In summary, treatment with APG350 represents a promising therapeutic agent for the elimination of apoptotic-sensitive tumor cells and apoptotic-resistant tumors cells with low Bcl-xL-expression and reduces the activation of non-apoptotic pro-inflammatory signaling in pancreatic cancer cells.

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Legler, Karen: In vitro und in vivo Untersuchungen der Wirkungeines neuen rekombinanten TRAIL-Rezeptor-Agonistenauf Pankreasadenokarzinomzellen. 2018.

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