Untersuchungen zu SMAD2 und Phospho-Isoformen bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen
Eine abnormale TGFβ-Signalübertragung spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Progression von Lungenkrebs. Innerhalb des TGFβ-Signalwegs sind SMAD2/3-Proteine die Mediatoren der Signalantwort und direkte Substrate für C-terminale Phosphorylierungen durch den TGFβ-Rezeptor. Anschließend translozieren diese in den Zellkern und wirken als Transkriptionsfaktoren. Zusätzlich besitzen SMAD2/3-Proteine weitere Phosphorylierungsstellen innerhalb der Linker-Domäne, die durch intrazelluläre Kinasen (z. B. GSK3β, JNK) phosphoryliert werden. Linker-Domänen repräsentieren damit Schnittstellen, die den TGFβ-Signalweg mit anderen Signalkaskaden (z. B. MAPK) verbinden und zur Überwindung antiproliferativer Effekte beitragen könnten. Ausgehend von dieser Hypothese wurden SMAD2 Linker-Phosphorylierungen (pS2L) in verschiedenen NSCLC-Zelllinien und Lungenkrebsgeweben untersucht. Es zeigte sich, dass eine hohe Dichte pS2L-positiver Zellen mit einer kürzeren Gesamtüberlebenszeit assoziiert war. Darüber hinaus wurde in fünf NSCLC-Zelllinien und T-Zellen gesunder Spender eine stark phosphorylierte Subpopulation während der Mitose nachgewiesen. Eine Inhibition Zellzyklus-assoziierter Kinasen (CDKs) zeigte zudem eine Modulierbarkeit von pS2L. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine Substitution von drei Serinresten innerhalb der SMAD2 Linker-Domäne in A549-Zellen (A549Lsub) vorgenommen, was eine verlangsamte Proliferation, Migration und erhöhte Abundanz einer alterantiven SMAD2 Spleißvariante zur Folge hatte. Anreicherungsanalysen differenziell exprimierter Gene zwischen A549Lsub und Wildtyp-Zellen ergaben u. a. einen Zusammenhang mit EGFR-TKI-Resistenz und Embryogenese. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass SMAD2 Phospho-Isoformen eine zentrale Rolle bei Lungenkrebs spielen und diverse zelluläre Prozesse beeinflussen.
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